光诱导钯催化富电子烯烃的1,2-双官能团化反应
钯催化的交叉偶联反应是构建C−C或C-杂原子键的重要转化。最近，钯络合物的光化学活化作为在室温下实现钯催化转化的重要策略被广泛应用，并超越了传统交叉偶联化学的应用范围。最近，德国亚琛工业大学（RWTH Aachen University）Rene M. Koenigs教授课题组报道了光诱导钯催化富电子烯烃的1,2-双官能团化反应。机理研究实验表明此转化经历了烷基自由基与烯烃的加成和氧化碳自由基为碳正离子中间体两个过程，这在经典的热反应条件下是不能实现的。此外，生成的碳正离子可以实现一系列C−C或C−N键的构建（Scheme 1）。相关成果发表在ACS Catal. 2023, 13, 6445-6451. DOI: 10.1021/acscatal.3c00938上。
（图片来源：ACS Catal.）
作者首先选用苯乙烯13b或4-二甲氨基苯乙烯13a、环己基碘14a和吲哚15a作为模板底物对反应进行考察。当选用4-二甲氨基苯乙烯13a（1 equiv）为底物，使用Pd(PPh3)4（10 mol%）, Xantphos（20 mol%）, Cs2CO3（1 equiv），在脱气乙腈（0.2 M）中，80 W蓝光照射下室温反应12小时，可以以82%的产率得到产物17a。而当使用苯乙烯13a作为底物时，反应不发生（Scheme 2a）。此外，作者通过对钯络合物的31P-NMR和UV−vis数据进行分析得出反应中涉及配体交换过程，且原位形成的钯络合物在可见光范围内有明显吸收（Scheme 2b）。开关灯实验表明此反应仅在光照下进行，且关闭光源后并没有背景反应发生。
接下来，作者通过DFT计算对反应进行进一步探索（Scheme 2c）。初始步和Rueping小组之前的报道一致（Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 3412），首先在光照下形成Pd(I)络合物和烷基自由基；烷基自由基与烯烃的加成可以在室温下发生，且对电子性质的依赖性很小，活化自由能的差异也很小（13.9 kcal mol−1 13a vs 13.2 kcal mol−1 13b）。因此，加成步骤不能解释不同的反应结果。于是作者认为苄基自由基17的反应性是实现还原自由基-极性交叉偶联的关键。当使用苯乙烯13b作底物时，这种自由基-极性交叉偶联是非常不利的，需要29.4 kcal mol−1的活化自由能。然而，当分子内引入一个强给电子基（N,N-二甲胺基）后，活化自由能显著降低到只有6.2 kcal mol−1。随后，作者对不同的烯烃进行计算和实验研究，以评估烯烃组分的电子要求（Scheme 2d）。实验结果表明，通过还原自由基-极性交叉偶联反应机理以高产率实现1,2-双官能团化反应需要底物具有强的给电子性质。
（图片来源：ACS Catal.）
接下来，为了深入理解反应机理，作者进行了控制实验（Scheme 3）。首先，当使用三元环碘化物19反应时，可以以62%的产率得到开环产物20。而当使用烯烃串联的碘化物22反应时，可以以61%的产率得到环化产物23（Scheme 3a）。随后，当作者在体系中加入自由基捕获剂时，反应被完全抑制。上述实验均表明体系中涉及烷基自由基的生成。接下来，当作者使用α-环丙基乙烯25在标准条件下反应可以以67%的产率得到未开环产物26。这表明苄基自由基与碳正离子的自由基极性交叉偶联比环丙烷的开环速度更快。类似的，双官能团试剂27也可以经历自由基加成以及环化以45%的产率得到相应的环醚产物28。
（图片来源：ACS Catal.）
紧接着，作者对发展出的反应进行底物适用性探索（Scheme 4）。实验结果表明一系列不同取代的烷基卤、杂环、烯烃均可顺利实现转化，以中等至良好的产率得到相应的产物29-77。总体来说，此转化具有良好的底物适应性和官能团兼容性。值得注意的是，该策略可以适用于构建多种使用其它方法难以获得的不对称1,1-二(杂环基)烷烃65-77。除此之外，作者利用手性辅基策略，以78为原料，在标准条件下以42%的产率得到产物80（d.r. >20:1），初步实现了此1,2-双官能团反应的不对称版本。
（图片来源：ACS Catal.）
最后，当作者利用含有N-H的杂环化合物（3-甲基吲哚、吡唑，三唑、苯并三唑、咔唑）反应时，可以以良好的产率实现一系列1,2-氮-碳双官能团化产物81-92的合成（Scheme 5）
（图片来源：ACS Catal.）
总结：德国亚琛工业大学Rene M. Koenigs教授课题组报道了光诱导钯催化富电子烯烃的1,2-双官能团化反应。该转化具有良好的底物适应性和官能团兼容性。机理研究实验表明此转化经历了烷基自由基与烯烃的加成以及氧化碳自由基为碳正离子中间体两个过程。且生成的碳正离子可以实现一系列C−C或C−N键的构建。重要的是，该策略可以适用于构建多种使用其它方法难以获得的不对称1,1-二(杂环基)烷烃。
论文信息：
Photoinduced Palladium-Catalyzed 1,2-Difunctionalization of Electron-Rich Olefins via a Reductive Radical-Polar Crossover Reaction
Hao Fang, Claire Empel, Iuliana Atodiresei, and Rene M. Koenigs*
ACS Catal. 2023, 13, 6445−6451